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重癥流感合并侵襲性曲霉病的早期診療需引起廣泛關注

發布時間:2019-06-19

前言

WHO數據顯示,全球每年有3-5百萬人發生嚴重的流感疾病,在住院患者中有5-10%的患者需要入住ICU7-8。細菌性肺炎仍然是流感的主要并發癥,直至2009年H1N1流感大流行之后,關于重癥流感合并侵襲性曲霉病的報道才逐漸增加(圖1)1。本文旨在根據公開發表的研究整體分析重癥流感合并侵襲性曲霉病的發病率、死亡率、發病機制、臨床表現、高危因素和早期診斷的方法。

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圖1:1952-2017年間報道過的流感病毒合并IA的病例數分析1


一、重癥流感合并侵襲性曲霉病(IA)具有高發病率、高死亡率

2018年刊登于醫學類頂級期刊柳葉刀子刊Lancet Respir Med的一篇關于重癥流感合并侵襲性肺曲霉病(IPA)的報道引起了醫學界的廣泛關注:重癥流感患者的IPA發病率為19%(83/432),其中,免疫功能低下流感患者的IPA發病率高達32%(38/117)2。流感患者中伴有IPA死亡率為51%,非IPA死亡率為28%。其中,免疫功能低下伴有IPA的流感患者死亡率高達71%,非免疫功能低下的死亡率為33%。由此可見,IPA使流感患者的死亡率明顯升高,尤其在免疫功能低下的流感患者中最高(圖2)2。另外一項單中心回顧性研究顯示,2009-2010年H1N1流感季節入住ICU的40例重癥H1N1肺炎患者,有23%的患者繼發IPA(9例)3。Martin-Loeches等報道的2009-2015年間西班牙的2901位重癥流感患者中,在入住ICU的第二天,曲霉感染的發病率達到7.2%9。68例重癥流感合并曲霉病患者,死亡率為47%12。同時對已報道過的128例重癥流感合并IPA患者進行研究,總體死亡率高達57%1

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圖2:IPA在重癥流感患者中發病率明顯增高,且會大大增加死亡率2


二、重癥流感合并曲霉病的發病機制、臨床表現及高危因素

通過研究流感合并曲霉病的發病機制發現:在正常生理條件下,宿主對曲霉感染是通過天然免疫和適應性免疫進行調節。但是,流感病毒會破壞這種天然免疫,破壞氣道微環境使曲霉致病。

臨床發現流感患者繼發曲霉感染會造成細胞免疫受損,主要表現是淋巴細胞數目降低,CD4細胞水平降低。氣管鏡表現出氣道坍塌明顯,粘膜充血水腫,表現出大量白苔,觸之易出血。CT表現出空洞、結節、斑片影等。

一篇關于重癥流感合并侵襲性曲霉病的綜述報道:128例重癥流感病毒肺炎患者曲霉感染的高危因素主要包括:使用一種或多種免疫抑制藥物(25%)、血液系統惡性腫瘤(15%)、糖尿病(15%)、住院期間接受過皮質類固醇治療(48%)和H1N1患者(87%)1


三、早期診療可減少患者死亡率

因為重癥流感合并侵襲性曲霉病的發病率和死亡率都很高,所以對重癥流感合并IA的診斷是非常必要的。最近在荷蘭進行的一項多中心回顧性研究顯示23位入住ICU的重癥流感合并曲霉感染患者的死亡率為61%,存活患者開始抗真菌治療的時間是流感確診后的2天左右,死亡患者開始抗真菌治療時間為流感確診后的9天左右,可見早期診斷早期治療與患者的存活率有直接的關系(圖3)4。因此對于重癥流感合并曲霉感染的患者應該盡早診斷,及時治療,減少患者死亡率。

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圖3:IPA的早期診斷與治療是減少死亡率的關鍵4


四、呼吸道病原學與血清學檢測是IA重要的早期診斷方法

侵襲性曲霉病的診斷方法主要包括組織活檢、影像學、培養和血清學方法等。組織活檢對于重癥流感患者存在非常大的風險,可能會導致呼吸系統并發癥和出血,所以組織活檢并不推薦用于重癥流感患者1。影像學檢測方法對曲霉感染診斷的特異性低,同時診斷時間較晚15。重癥流感患者肺泡灌洗液(BALF)支氣管鏡檢查是推薦的一種診斷方法1,可做培養,也可通過血清學檢測方法進行診斷。在18位重癥流感合并IA患者中,BALF培養敏感性為78%,BALF半乳甘露聚糖抗原(GM試驗)檢測敏感性為94%,血清GM檢測敏感性為64%-71%2,4,但是培養方法耗時較長,不利于疾病的早期診斷早期治療。血清學檢測方法對IA的診斷具有早期、快速、敏感性高等特點6。同時血清GM試驗陽性有助于區分侵襲性感染和呼吸道定植。Lore Vanderbeke建議如果重癥流感患者的血清GM試驗顯示陽性,即使沒有合并曲霉感染的高危因素存在,也應立即進行抗真菌治療1。曲霉IgG抗體也可用于IA的診斷,根據患者自身免疫情況的不同,檢測的敏感性為29%-100%13

結后語

由于重癥流感合并侵襲性曲霉病具有很高的發病率和死亡率,早期治療可以顯著降低患者的死亡率,所以對重癥流感合并侵襲性曲霉病的早期診斷顯得至關重要。醫護人員應該加強對重癥流感合并曲霉感染的認識,對重癥流感患者寧可逐一篩查是否伴有侵襲性曲霉病,也不可漏診一個,做到早期診斷,早期治療,從根本上提升患者的生存率!


參考文獻

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15、Takazono T, Izumikawa K. Recent Advances in Diagnosing Chronic Pulmonary Aspergillosis[J]. Frontiers in microbiology, 2018, 9.


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